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Assinatura genética de 21 genes para predição de benefício de quimioterapia no câncer de mama com ..

Assinatura genética de 21 genes para predição de benefício de quimioterapia no câncer de mama com linfonodos positivos


Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al.

N Engl J Med 2021; 385:2336-2347

 

Resumo e comentários:

Alfredo Carlos S. D. Barros

Este estudo denominado RxPONDER (A Clinical Trial RX for Positive Node, Endocrine Responsive Breast Cancer), focou pacientes com câncer de mama (CM) inicial, RE+, HER2-, com 1 a 3 linfonodos (LNs) afetados, e com recurrence score (RS) até 25 pela assinatura genética de 21 genes (Oncotype DX). Seu objetivo foi avaliar se existe benefício com a associação de quimioterapia (QT) à hormonioterapia (HT) na adjuvância destas pacientes.

 

Métodos

Foi feito um clinical trial multicêntrico (632 centros, em 9 países). Os casos foram submetidos à biópsia de linfonodo sentinela (BLS) ou à dissecção linfonodal axilar (DLA), exclusiva ou após BLS positiva. As pacientes incluídas foram randomizadas após BLS revelar 1-3 LNs positivos para adjuvância com QT-HT ou HT isolada. Casos com RS > 25 foram excluídos do estudo e receberam QT.

 

Resultados

Após randomização e as exclusões pertinentes, foram comparados dois grupos: QT-HT (2511 pacientes) e HT (2353 pacientes). Os grupos foram pareados por DLA (± 60%) ou BLS (± 40%), número de LNs positivos, idade e estado menopausal. Na amostra total 65,3% dos casos tinham 1 LN positivo, 25,2% 2 LNs positivos e 9,2% 3 LNs positivos. O follow-up médio foi 5,3 anos, com planos de se continuar o acompanhamento até 15 anos.


Na pré-menopausa (33% dos casos) houve significativa vantagem com a combinação QT-HT para sobrevida livre de doença invasiva (p: 0,008). Quando se categorizou os RS em 0-13 e 14-25, não houve diferença no benefício (p: 0,89). A taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos foi de 93,9% com QT-HT e 89,0 com HT. Computando-se recidivas, novo CM e óbito, houve proteção com a associação de HT com QT (p: 0,002).


Quanto às mulheres na pós-menopausa (67% dos casos), a adição de QT não causou melhor prognóstico de recorrência invasiva, novo CM ou óbito na amostra global (p: 0,89), o que também ocorreu na subdivisão por grupos de RS. A sobrevida livre de doença aos 5 anos foi de 91,3% com QT-HT e 91,9% na HT.

 

Discussão

A terapia adjuvante combinada levou a aumento de 40% de sobrevida livre de doença invasiva na pré-menopausa. Na pós-menopausa não houve ganho com a associação de QT.


Os autores discutem que ficou em aberto uma explicação para o fator benéfico da QT na pré-menopausa, que pode ser decorrente de ação citotóxica direta ou de supressão ovariana provocada pela própria QT.

 

Conclusões

Para pacientes com CM, 1-3 LNs comprometidos e RS ≤ 25 a combinação QT-HT não traz benefício na pós-menopausa e é válida na pré-menopausa.


 

Comentários

Alfredo Carlos S. D. Barros


Os pontos fortes do estudo são a atualidade da temática, a grande casuística, e a tentativa de estabelecer conduta prática de-escalonada de QT adjuvante.


No entanto, chama a atenção uma série de limitações na pesquisa:

  1. O número de casos com 3 LNs positivos foi muito pequeno (menos de 10%), não convencendo a contraindicação de QT na pós-menopausa nesta condição; na análise de subgrupos foram juntados 2 e 3 LNs positivos;

  2. Em temos de sobrevida livre de metástase à distância, o tempo de seguimento e a análise em 5 anos são inadequados, o tempo é considerado curto para tumores RE+ nos quais os eventos desfavoráveis sobrevêm geralmente entre 5 e 10 anos;

  3. O estudo não teve poder para análise de subgrupos (exemplo: graus histológicos e tamanhos tumorais), com possível influência nas conclusões tanto na pré como na pós-menopausa; isto abre a possibilidade de refinamento posterior do estudo, com inclusão de fatores clínicos e morfológicos nas análises;

  4. Teria sido importante a mensuração (tamanho) das metástases;

  5. Não há separação nas análises das formas de envolvimento linfonodal, sejam ou micro ou macrometástases; é possível que micrometástases exclusivas contraindiquem QT na pré-menopausa, principalmente se associadas a tumores menores e diferenciados;

  6. A mistura de casos com DLA de início, com casos de DLA após BLS e só BLS, idealmente não deveria ter sido feita, porque introduz uma variável que é a chance de remanescência de LNs+ com potencial para interferir no desfecho.

Em minha opinião as conclusões do estudo RxPONDER devem ser seguidas com cautela e aplicadas com bom senso. O tempo de follow-up é curto para RE+ e são possíveis mudanças diante refinamentos posteriores, com adição de critérios clínicos e morfológicos.

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