MUDANÇA DE PARADIGMA NA CLASSIFICAÇÃO DOS TUMORES DE MAMA:

Atualizado: Set 18

TUMORES DE MAMA COM RECEPTORES DE ESTROGÊNIO E SUBTIPO BASAL RESPONDEM AO TRATAMENTO COMO O SUBTIPO COM RECEPTORES NEGATIVOS


Groenendijk et al.

Nature Breast Cancer 2019; 5:15



Comentários: Dra. Graziela Zibetti Dal Molin

Dr. Antonio Carlos Buzaid






INTRODUÇÃO

Em estudo que utilizou o BluePrint, uma assinatura genética com 80 genes para classificação molecular do câncer mama mostrou que a taxa de resposta patológica completa após neoadjuvância foi expressivamente maior nas pacientes com fenótipo luminal que foram reclassificadas como subtipo basal, de 32% versus 5%. (1)


Uma explicação possível para o hiato entre a classificação de risco clínica e a molecular é a inerente ineficácia da técnica de imuno-histoquímica e da avaliação por RNA mensageiro de diferenciar os receptores de estrógeno funcionantes dos não funcionantes nas pacientes. (2)

Para responder se há diferença na expressão de receptores de estrogênio (RE) na imuno-histoquímica e seu comportamento molecular e prognóstico, foi realizado estudo publicado na Nature Breast Cancer em 03/2019. (3)



OBJETIVO

O objetivo do estudo foi examinar a expressão de RE e variantes de RE em RNA mensageiro em pacientes com subtipo clínico RE+/basal e comparar com a expressão de RE em pacientes com subtipo RE positivo/luminal B. Também foram reportadas as taxas de resposta patológica completa e o seguimento em três anos para os pacientes em ambos grupos.


MÉTODOS


O estudo usou amostras do estudo prospectivo neoadjuvante NBSRT (NCT01479101), que incluiu 1072 pacientes com câncer de mama. Esse foi um estudo observacional de pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante ou hormonioterapia neoadjuvante após classificação molecular com uso do teste BluePrint e de estratificação de risco molecular com a assinatura genética de 70 genes MammaPrint (Agendia Inc). (4)

RESULTADOS

Das 1072 pacientes do estudo, 694 (64,7%) foram classificadas como RE positivas (+) por imuno-histoquímica. O teste BluePrint classificou as 694 pacientes como RE+ subtipo luminal, RE+ subtipo basal e RE+ e HER2+ em 74,1%, 13,1% e 12,8% respectivamente. Quando feita a classificação molecular pelo Mammaprint, 66,9% das pacientes foram classificadas como alto risco, com diferença estatística em relação à classificação por imuno-histoquímica (p< 0.001).


A expressão de RNA mensageiro (RNAm) mensurada por PCR quantitativo para os RE foi significativamente inferior no grupo RE+ subtipo basal quando comparado ao grupo RE+ luminal B (P < 0.001). Por outro lado, os níveis de RNA para RE no subtipo RE+ luminal B foi semelhante ao tecido normal mamário (P = 0.97). Já o subtipo RE+ luminal B apresentou alta expressão de RNAm mesmo em tumores com expressão por imuno-histoquímica baixa (<50%) ou muito baixa (entre 1 e 9%).


Ao ser avaliada a taxa de resposta patológica completa após quimioterapia neoadjuvante foi visto que foi semelhante no grupo RE+ subtipo basal e RE- subtipo basal, de 34,3% e 37,6% respectivamente, e muito maior que no grupo RE+ subtipo luminal B de 5,9%. No grupo RE+ subtipo basal não houve diferença no status de receptor de progesterona (p=0,14).


Quando avaliada a diferença em sobrevida nos diferentes subgrupos houve uma diferença significativa em sobrevida livre de metástases entre os subgrupos RE+ subtipo basal, RE- subtipo basal, RE+ subtipo luminal B e RE+ subtipo luminal A (P < 0.001). Da mesma maneira, houve redução em sobrevida livre de metástases no grupo RE+ subtipo basal de 65.8% (95%CI: 53.3–81.3) comparado a 76.7% (95%CI: 70.5–83.5) no grupo RE+ subtipo luminal B (p=0,002).



DISCUSSÃO

É importante salientar que não há teste molecular padrão ouro definido para câncer de mama e há diferenças nos genes utilizados em cada teste.


Este estudo utilizou dados do estudo NBRST, o qual apresentava alto número de pacientes de alto risco. Isso pode ter explicado a maior frequência de reclassificação molecular das pacientes RE+ HER2 neste estudo comparado com outros estudos de adjuvância.


Um ponto colocado na discussão foi sobre a realização neste estudo de imuno-histoquímica em laboratórios locais, o que pode ter contribuído para diferenças interinstitucionais. Por outro lado, no estudo de fase III MINDACT (4) que utilizou análise central somente 2,1% das pacientes RE positivas por imuno-histoquímica foram reclassificadas como subtipo basal.


Contudo a vantagem do uso de análise local ao invés de central pode refletir melhor como a testagem de RE é realizada de rotina na prática clínica.



COMENTÁRIOS

DRA. GRAZIELA ZIBETTI DAL MOLIN

DR. ANTONIO CARLOS BUZAID


Atualmente o uso de imuno-histoquímica para avaliação da expressão de receptores hormonais e hibridização in situ para verificação do status de HER2 são pontos cruciais na avaliação clínica da paciente com câncer de mama. Esses exames permitem caracterizar o tumor, bem como predizer seu prognóstico.


A avaliação molecular dos tumores de mama permitiu avançar na caracterização desses subtipos e na compreensão mais ampla da biologia tumoral. Apesar de muitas vezes o risco conferido pela classificação clínica ser semelhante ao de assinaturas genéticas, um número significativo de pacientes são reclassificadas após a avaliação molecular tumoral. (5)


Este importante estudo traz dados provocativos sobre mudança de paradigma na classificação dos tumores, no seu prognóstico e o impacto em resposta patológica completa. Um ponto importante do estudo é que a maioria dos tumores RE+ subtipo basal apresentaram baixa expressão de RE por RNAm, mesmo nos casos de alta expressão por imuno-histoquímica. A grande disparidade em resultados de expressão de imuno-histoquímica e expressão de RNAm nos receptores de estrogênio mostra a falta de sensibilidade dos atuais métodos imunohistoquímicos em predizer e classificar corretamente os diferentes subgrupos clínicos. (6)


A relevância da avaliação molecular para maior compreensão da biologia tumoral também foi comprovada nesta publicação. Os dados apresentados não conferem um embasamento para mudança na prática clínica, contudo futuramente o uso de uma medicina de precisão poderá auxiliar na melhor compreensão das vias não funcionantes ou pouco funcionantes e guiar o tratamento de maneira mais personalizada.


REFERÊNCIAS


1. Viale G, et al. Immunohistochemical versus molecular (BluePrint and Mamma-Print) subtyping of breast carcinoma. Outcome results from the EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT trial. Breast Cancer Res Treat 2018; 167:123-31.


2. Li Q, et al. Minimising immunohistochemical false negative ER classification

using a complementary 23 gene expression signature of ER status. PLoS ONE 2010; 5:e15031.


3. Groenendijk F, et al. Estrogen receptor variants in ER-positive basal-type breast cancers responding to therapy like ER-negative breast cancers. NPJ Breast Cancer 2019; 5:15.


4. Whitworth P, et al. Chemosensitivity and Endocrine Sensitivity in Clinical Luminal Breast Cancer Patients in the Prospective Neoadjuvant Breast Registry Symphony Trial (NBRST) Predicted by Molecular Subtyping. Ann Surg Oncol 2017; 24:669-75.


5. Cardoso F, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:717-29.


6. Taylor SE, Martin-Hirsch PL, Martin FL. Oestrogen receptor splice variants in the pathogenesis of disease. Cancer Lett 2010; 288:133-48.

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