TILs (tumor‑infiltrating lymphocytes) em câncer de mama RE+/HER2-
C. Criscitiello · A. Vingiani · P. Maisonneuv · G. Viale · G. Viale · G. Curigliano
Breast Cancer Res Treat 2020; 183:347-54
Resumo: Tais Chebat Watanabe
Comentários: Alfredo Barros
Introdução
A escolha do tratamento adjuvante para o câncer de mama (CM) vale-se muito dos subtipos tumorais intrínsecos. Os tumores luminais-like representam grupo heterogêneo, em relação a risco de recorrência, prognóstico e resposta ao tratamento. Em geral, os luminais A são mais sensíveis à hormonioterapia, e os luminais B respondem melhor à quimioterapia. Porém, cada tumor tem sua biologia e comportamento específicos, e o melhor tratamento deve ser individualizado.
A interação entre o sistema imune e o tumor pode influenciar no tratamento sistêmico. Os linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) figuram como fator preditivo e prognóstico, ajudando na decisão da adjuvância nos tumores triplo negativos e HER2+, nos quais mostraram associação positiva com sobrevida livre de doença (SLD).
Entretanto, o significado desses linfócitos nos carcinomas luminais ainda está em discussão. Altas taxas de TILs têm sido relacionadas à maior chance de resposta patológica completa (RPc), mas já houve relato de pior prognóstico. A associação paradoxal entre TILs e sobrevida pode sugerir uma biologia peculiar do infiltrado imunológico nos receptores hormonais positivos. O artigo avalia essa associação, considerando também os fatores clínicos.
Pacientes e Métodos
Trata-se de estudo de coorte realizado no Instituto Europeu de Oncologia. A amostra inicial continha 9415 pacientes com CM RE+/ HER2-, submetidas à cirurgia como tratamento inicial. Destas, foram selecionadas 3986 pacientes operadas entre 1998 e 2002, que fizeram seguimento adequado. Foi randomicamente selecionado um subgrupo com 17% da amostra (680 pacientes) e um grupo de 307 mulheres (que apresentaram metástase à distância ou morte por CM) foi adicionado, perfazendo 987 casos selecionados. O seguimento médio foi de 7,5 anos. O objetivo do estudo foi avaliar sobrevida livre de doença (SLD).
O tipo luminal A-like foi definido como RE+/HER2- e Ki67 baixo (<14%) ou intermediário (14-19%) e RP >20%; e os luminais B como RE+/HER2- e Ki67 alto (>20%) ou intermediário (14-19%) e RP<20%.
Os TILs foram identificados por imuno-histoquímica no estroma intratumoral. Foram analisados tanto como variável contínua, como dicotômica: baixo (<5%) e alto (≥5%).
Resultados
A média de contagem de TILs foi de 2%, sendo evidenciadas algumas correlações significantes entre a variável e as características clínico-patológicas. A alta porcentagem de TILs apresentou associação diretamente proporcional a fatores como status linfonodal, grau tumoral, invasão vascular peritumoral, Ki67, subtipo luminal B-like, quimioterapia, enquanto foi inversamente associada à expressão de RE e idade. Não houve associação com o tipo de hormonioterapia.
Em análise multivariada, apenas o Ki67 apresentou associação significante com TILs. Entretanto em análise univariada, a expressão de TILs não foi associada a SLD.
Em análise exploratória a alta porcentagem de TILs foi relacionada ao baixo risco de eventos em mulheres muito jovens (HR 0.18, 95% CI 0.04–0.86; p=0.03), e tumores grau 3 (HR 0.62, 95% CI 0.39–0.99, p=0.047). Por outro lado, TILs altos são associados a pior prognóstico em idades mais avançadas (60-69 anos; HR 2.00, 95% CI 1.05-3.80, p=0.03), e nos tumores grau 1 (HR 3.25, 95% CI 1.00–10.6, p=0.05).
Ainda no cenário exploratório, mostrou-se que os TILs não se relacionam com SLD no grupo que não fez quimioterapia. Por outro lado, taxas elevadas são associadas a melhor SLD no grupo tratado com quimioterapia adjuvante (pacientes de alto risco), particularmente quando o Ki67>20%. Em conclusão, todos os fatores associados com alta taxa de TILs são de pior prognóstico.
Discussão
Tumores luminais apresentam baixa resposta imune infiltrativa, devido à expressão de RE, que gera pouca expressão de MHC (main histocompatibility complex) classe II na neoplasia. O estudo evidenciou que TILs elevado, nos RE+/HER2-, estão ligados a fatores de pior prognóstico como: LN positivo, grau 3, fenótipo luminal B, baixa expressão de RE e idade jovem. Na análise multivariada apenas o Ki67 associou-se de forma significativa aos TILS, que não foram associados à SLD em nenhuma das análises. No entanto, em análise exploratória observou-se que a alta taxa de linfócitos está associada a melhor SLD em pacientes submetidas à quimioterapia adjuvante (alto risco).
Os TILs são biomarcadores contínuos da interação tumor-sistema imune, e promovem uma outra visão da biologia tumoral. A falta de avaliação da subpopulação de células T é considerada uma limitação do trabalho, visto que em estudos prévios os linfócitos FOXP3 + e CD8+ foram relacionados a pior prognóstico.
Alguns estudos mostraram que a alta expressão de TILs e genes imunes está associada negativamente à resposta aos inibidores da aromatase, sugerindo desfechos ruins devido à resistência endócrina. Entretanto, no presente estudo não houve diferença entre os tratamentos hormonais. O valor prognóstico dos TILs parece ser diferente em pacientes tratados com ou sem quimioterapia, e o infiltrado pode desempenhar diferente papel de acordo com as características do tumor.
Esse biomarcador é economicamente acessível e reprodutível, e afigura-se como promissor em modelos de predição de risco. Todavia, algumas questões ainda devem ser respondidas para que o seu uso seja possível na prática clínica.
Comentários
Trata-se de um estudo complexo, com resultados aparentemente controversos, enfocando a importância dos TILs no cenário dos tumores RE+ e HER2-.
Em síntese duas constatações foram feitas: 1. De maneira isolada a presença de TILs relaciona-se com fatores anatomopatológicos de mau prognóstico; 2. Quando as pacientes foram tratadas com quimioterapia, especialmente pacientes de alto risco, com altas taxas de proliferação celular (Ki 67), apresentaram melhor taxa de SLD se exibirem abundância de TILs.
Enfim, ao indicar o efeito imunogênico dos tumores, a presença de TILs, influencia também nos carcinomas luminais. Novas possibilidades terapêuticas podem ser vislumbradas, como por exemplo, a aplicação seletiva de imunoterapia nos tumores luminais com alta expressão de TILs.