Assinatura genética de 21 genes para predição de benefício de quimioterapia no câncer de mama com linfonodos positivos
Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al.
N Engl J Med 2021; 385:2336-2347
Resumo e comentários:
Alfredo Carlos S. D. Barros
Este estudo denominado RxPONDER (A Clinical Trial RX for Positive Node, Endocrine Responsive Breast Cancer), focou pacientes com câncer de mama (CM) inicial, RE+, HER2-, com 1 a 3 linfonodos (LNs) afetados, e com recurrence score (RS) até 25 pela assinatura genética de 21 genes (Oncotype DX). Seu objetivo foi avaliar se existe benefício com a associação de quimioterapia (QT) à hormonioterapia (HT) na adjuvância destas pacientes.
Métodos
Foi feito um clinical trial multicêntrico (632 centros, em 9 países). Os casos foram submetidos à biópsia de linfonodo sentinela (BLS) ou à dissecção linfonodal axilar (DLA), exclusiva ou após BLS positiva. As pacientes incluídas foram randomizadas após BLS revelar 1-3 LNs positivos para adjuvância com QT-HT ou HT isolada. Casos com RS > 25 foram excluídos do estudo e receberam QT.
Resultados
Após randomização e as exclusões pertinentes, foram comparados dois grupos: QT-HT (2511 pacientes) e HT (2353 pacientes). Os grupos foram pareados por DLA (± 60%) ou BLS (± 40%), número de LNs positivos, idade e estado menopausal. Na amostra total 65,3% dos casos tinham 1 LN positivo, 25,2% 2 LNs positivos e 9,2% 3 LNs positivos. O follow-up médio foi 5,3 anos, com planos de se continuar o acompanhamento até 15 anos.
Na pré-menopausa (33% dos casos) houve significativa vantagem com a combinação QT-HT para sobrevida livre de doença invasiva (p: 0,008). Quando se categorizou os RS em 0-13 e 14-25, não houve diferença no benefício (p: 0,89). A taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos foi de 93,9% com QT-HT e 89,0 com HT. Computando-se recidivas, novo CM e óbito, houve proteção com a associação de HT com QT (p: 0,002).
Quanto às mulheres na pós-menopausa (67% dos casos), a adição de QT não causou melhor prognóstico de recorrência invasiva, novo CM ou óbito na amostra global (p: 0,89), o que também ocorreu na subdivisão por grupos de RS. A sobrevida livre de doença aos 5 anos foi de 91,3% com QT-HT e 91,9% na HT.
Discussão
A terapia adjuvante combinada levou a aumento de 40% de sobrevida livre de doença invasiva na pré-menopausa. Na pós-menopausa não houve ganho com a associação de QT.
Os autores discutem que ficou em aberto uma explicação para o fator benéfico da QT na pré-menopausa, que pode ser decorrente de ação citotóxica direta ou de supressão ovariana provocada pela própria QT.
Conclusões
Para pacientes com CM, 1-3 LNs comprometidos e RS ≤ 25 a combinação QT-HT não traz benefício na pós-menopausa e é válida na pré-menopausa.
Comentários
Alfredo Carlos S. D. Barros
Os pontos fortes do estudo são a atualidade da temática, a grande casuística, e a tentativa de estabelecer conduta prática de-escalonada de QT adjuvante.
No entanto, chama a atenção uma série de limitações na pesquisa:
O número de casos com 3 LNs positivos foi muito pequeno (menos de 10%), não convencendo a contraindicação de QT na pós-menopausa nesta condição; na análise de subgrupos foram juntados 2 e 3 LNs positivos;
Em temos de sobrevida livre de metástase à distância, o tempo de seguimento e a análise em 5 anos são inadequados, o tempo é considerado curto para tumores RE+ nos quais os eventos desfavoráveis sobrevêm geralmente entre 5 e 10 anos;
O estudo não teve poder para análise de subgrupos (exemplo: graus histológicos e tamanhos tumorais), com possível influência nas conclusões tanto na pré como na pós-menopausa; isto abre a possibilidade de refinamento posterior do estudo, com inclusão de fatores clínicos e morfológicos nas análises;
Teria sido importante a mensuração (tamanho) das metástases;
Não há separação nas análises das formas de envolvimento linfonodal, sejam ou micro ou macrometástases; é possível que micrometástases exclusivas contraindiquem QT na pré-menopausa, principalmente se associadas a tumores menores e diferenciados;
A mistura de casos com DLA de início, com casos de DLA após BLS e só BLS, idealmente não deveria ter sido feita, porque introduz uma variável que é a chance de remanescência de LNs+ com potencial para interferir no desfecho.
Em minha opinião as conclusões do estudo RxPONDER devem ser seguidas com cautela e aplicadas com bom senso. O tempo de follow-up é curto para RE+ e são possíveis mudanças diante refinamentos posteriores, com adição de critérios clínicos e morfológicos.