Loi S, Salgado R, Adams S, et al.
Tumor infiltrating lymphocyte stratification of prognostic staging of early-stage triple negative breast cancer
NPJ Breast Cancer 2022; 8:3
Resumo e comentários
Filomena Marino Carvalho
A integração de biomarcadores no estadiamento TNM dos tumores mamários feita por ocasião da 8ª. edição do sistema da AJCC (American Joint Committee on Cancer) foi um grande avanço na estratificação prognóstica, mas este é ainda muito limitado nas definições terapêuticas dos carcinomas em estádios iniciais, sobretudo os triplo-negativos (TN), devido a falta de evidências baseadas em trabalhos prospectivos. Considerando a importância prognóstica dos linfócitos infiltrantes na área tumoral (TILs), os autores avaliam seu papel na estratificação dos carcinomas TN em estádios iniciais segundo categorização da AJCC/TNM, através da análise do seguimento de pacientes de estudo prévio.1
Métodos
Foram identificados e incluídos 2148 pacientes provenientes de 8 estudos clínicos prospectivos e uma grande coorte retrospectiva institucional que avaliaram as associações prognósticas de TILs em pacientes com carcinoma TN em estádio inicial tratado com antracíclicos com ou sem taxano no cenário adjuvante e seguimento de 6,6 anos.1 A avaliação dos TILS foi realizada de acordo com as diretrizes do International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer (https://www.tilsinbreastcancer.org/) e estabelecida em porcentagem de linfócitos no estroma da área tumoral. Os desfechos analisados foram a sobrevida livre de doença invasiva (iDFS), sobrevida livre de doença à distância (D-DFS) e sobrevida global (SG). Curvas de sobrevida de acordo as categorias de estadiamento da AJCC foram geradas pelo método de Kaplan-Meier.
Resultados
TILs categorizados como alto ou baixo com ponto de corte de 30%, modificaram as curvas prognósticas determinadas pelo estadiamento patológico tradicional. O prognóstico foi melhor em pacientes com estádio IIA e TILS ≥30% (OS 0,96; IC95% 0,94-0,98) do que naquelas com estádio I e TILs <30% (OS 0,90; IC95% 0,86-0,93). Em todas as categorias prognósticas da AJCC/TNM observou-se melhor prognóstico no subgrupo com TILs alto. A graduação histológica não teve nenhum impacto neste estudo.
Discussão
Os autores destacam a reprodutibilidade da avaliação anatomopatológica dos TILs, bem melhor do que com a graduação histológica. O seu valor prognóstico, já bem estabelecido na literatura e confirmada pelo mesmo grupo em estudo anterior, supera o da graduação histológica e, agora com estes resultados, modifica substancialmente o do estadiamento patológico prognóstico da AJCC/TNM. Os autores sugerem que os TILs sejam incorporados ao estadiamento e desenvolveram um modelo prognóstico disponível no site do grupo (https://www.tilsinbreastcancer.org/prognosis-tool/) que inclui idade, tamanho do tumor, número de linfonodos comprometidos, grau histológico e fração de TILs no estroma tumoral. Os autores especulam ainda um eventual papel dos TILS, associado à expressão de PD-L1, como biomarcador para bloqueadores de controle imunológico e tentativas de de-escalonamento da quimioterapia em grupos selecionados.
Comentários
Este trabalho reforça o importante papel dos TILs na avaliação prognóstica dos carcinomas mamários. O afluxo de linfócitos no tumor indica ativação imune e, nos casos dos carcinomas triplo-negativos, reflete o subtipo molecular imunoativado.2,3,4 Este apresenta, além de melhor prognóstico, maiores taxas de resposta patológica completa.5 Entretanto, devemos estar cientes de sua heterogeneidade que, pelo menos em parte, é determinada pelo tipo de linfócito presente e a sua distribuição espacial.6 Linfócitos com imunofenótipo citotóxico (CD3+/CD8+/CD45RO+) e PD-L1+ se associam a melhor prognóstico.6 O caminho para de-escalonamento da quimioterapia passa por identificar subgrupos de baixo-risco e/ou sensíveis a outras alternativas terapêuticas.7 Este conhecimento envolve cada vez mais a caracterização do microambiente tumoral como alvo terapêutico e, neste sentido, os carcinomas mamários TN com alta fração de TILs constituem um grupo a se investir.
Leitura suplementar sugerida
- Loi S, Drubay D, Adams S, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and prognosis: a pooled individual patient analysis of early-stage triple-negative breast cancers. J Clin Oncol 2019; 37:559-69.
- Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011; 121:2750-67.
- Lehmann BD, Jovanović B, Chen X, et al. Refinement of triple-negative breast cancer molecular subtypes: implications for neoadjuvant chemotherapy selection. PLoS One 2016; 11:e0157368.
- Burstein MD, Tsimelzon A, Poage GM, et al. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 2015; 21:1688-98.
- Denkert C, von Minckwitz G, Brase JC, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. J Clin Oncol 2015; 33:983-91.
- Sun X, Zhai J, Sun B, et al. Effector memory cytotoxic CD3. Mod Pathol 2021; Nov 27. Online ahead of print.
- Abuhadra N, Stecklein S, Sharma P, Moulder S. Early-stage triple-negative breast cancer: time to pptimize personalized strategies. Oncologist 2022; 27:30-9.