PANORAMA GENÔMICO E TRANSCRIPTÔMICO DO CÂNCER DE MAMA TRIPLO-NEGATIVO: SUBTIPOS E ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS
Jiang Y - Z et al.
Cancer Cell 2019; 35: 1-13
Comentários:
Dr. Alfredo Carlos S. D. Barros
INTRODUÇÃO
De 10 a 20% dos cânceres de mama (CM) são triplo-negativos (TN), os quais ocorrem mais frequentemente em jovens, e são tumores maiores, de alto grau e com maior agressividade.
Um melhor entendimento de biologia molecular deste grupo de CM, que é heterogêneo, se faz necessário, para que além da quimioterapia, modalidades de terapia-alvo venham a ser empregadas com precisão. O objetivo maior deste trabalho é oferecer embasamento para futuros estudos clínicos com terapia-alvo ajustada para os subtipos específicos de CM TN.
MÉTODO
Foram estudadas peças tumorais de 465 CM TN de mulheres chinesas: 279 por sequenciamento do exoma completo (pareado com amostras sanguíneas), 401 por CNA (copy-number alteration) e 360 por sequenciamento de RNA. As mulheres foram operadas entre 2007 e 2014 e o follow-up mediano foi de 45,8 meses, sendo que 65 desenvolveram recidivas locorregionais e/ou metástases sistêmicas.
ALTERAÇÕES GENÔMICAS SOMÁTICAS
Pelo sequenciamento dos exomas foram identificadas 25.713 mutações somáticas, das quais 24.025 de pareamento de nucleotídeos e 1.688 inserções ou deleções.
As mais frequentes mutações foram vistas nos genes TP53 (74% dos tumores), PIK3CA (18%), KM T2C (7%) e PTEN (6%).
Pelas alterações de número de cópias somáticas, o oncogene MYC foi identificado como o mais frequentemente afetado, com ganhos em 81% dos casos, além de ganhos em E2F3 (55%), IR52 (45%), EGFR (47%). Ao contrário, perdas foram notadas em CHD1 (71%), PTEN (58%), RB1 (54%) e CDKN2A (43%)
RESULTADOS
Subtipos de CM TN e potencialidades para terapia-alvo
Os tumores foram classificados em 4 subtipos distintos: LAR, imunomodulatório, basal-like e imunossuprimido e mesenquimal-like.
1. LAR – luminal androgen receptor – 23% dos casos
Estes tumores são caracterizados pela presença de receptores androgênicos (RA). É o subtipo com maior frequência de mutação de PIK3CA (50%).
Foi visto que 65% dos tumores classificados como LAR (contra 36% de outros subtipos) apresentam perdas/deleções em CDKN2A (gene envolvido na regulação do ciclo celular).
Ganhos e amplificações de E2F3 foram mais frequentes nos LAR. A atividade destes genes sugere maior chance de eficiência de inibidores de CDK 4/6 e outros reguladores de ciclo celular nestas neoplasias.
Interessante foi também observar que em torno de 10% dos LAR apresentam mutações para ERBB2. Uma ativação nesta via poderia estar associada à resistência a trastuzumab e a lapatinib e, talvez, à maior sensibilidade a neratinib, um inibidor irreversível de tirosina-quinase.
Além disto, 70% dos LAR exibiram mutações somáticas na via PI3K, o que levanta também a possibilidade de emprego de inibidores de PI3K/AKT nestes casos.
2. IMUNOMODULATÓRIO – 24% dos casos
É um subtipo com alta atividade de sinalização imunitária e de expressão de citoquinas. Tem um relativo bom prognóstico: só 6% experimentou recorrência ou metástase.
Por IMH observou-se abundância de TILs, estromais e intra tumorais. São neoplasias que ativam os checkpoints imunitários: tem alta expressão de PD1, PDL1, CTLA4 e IDO1. Assim, pode-se intuir benefício potencial de uso de inibidores de checkpoints imunitários.
3. BASAL-LIKE e imunossuprimido – 39% dos casos
São tumores tipicamente com instabilidade genômica, deficiência de recombinação homóloga e diminuição de genes de resposta imune. Tem prognóstico mais complicado. Terapias-alvo baseadas em inibidores de checkpoint de resposta imune não devem funcionar.
Como cerca de 70% tem deficiência na atividade de recombinação homóloga, isto favorece o uso de agentes quimioterápicos que lesam o DNA, tipo platinantes. Vale apontar que a deficiência de recombinação homóloga nos basal-like e imunossuprimidos (BLIS) ocorre independentemente da presença de mutação dos genes supressores tipo BRCA 1 e 2.
Acredita-se que estes tumores sejam sensíveis a inibidores de PARP.
4. MESENQUIMAL - LIKE - 15% dos casos
Os tumores do subtipo mesenquimal-like (MES) demonstram hiperexpressão de genes relacionados com atividade de células-tronco.
A via JAK/STAT3, crucial para a manutenção das células-tronco mamárias, está ativada nos MES, devido à maior expressão dos genes JAK1 e IL6, além da STAT3.
Talvez os inibidores de STAT3 venham a ter aplicação na clínica; o ruxolitinib (inibidor de JAK1/2) já foi usado, mas não teve sucesso em casos metastáticos.
Outro gene a ser referido é o PIK3CA, cuja mutação foi notada em 22% dos MES (é mais comum nos LAR como já foi dito e rara nos BLIS – 3% e IM – 11%).
DISCUSSÃO
Os autores frisam que foram notadas diferenças nesta casuística de chinesas em relação às já publicadas com mulheres caucasianas, a traduzir influências étnicas sobre a biologia tumoral dos CM TN.
Afirmam que a Medicina de precisão vai ter que considerar os subtipos de CM TN cada vez mais, para medicações específicas. Salientam a importância do prosseguimento de estudos na área.
COMENTÁRIOS
DR. ALFREDO CARLOS S. D. BARROS
Já é bem sabido que os CM TN são uma doença bastante heterogênea. Lehmann e col. Subdividiram-nos em 6 subtipos, que agora foram reagrupados em 4. A tendência é para se personalizar a neoadjuvância, a adjuvância e o tratamento anti-metastático dos TN. Através de análise multiômica foram evidenciadas novas particularidades que estimulam pesquisas de novos tratamentos personalizados para os CM TN.
LEITURA COMPLEMENTAR RECOMENDADA
- Lehmann B D, and Pietenpol J A. Clinical implications of molecular heterogeneity in triple negative breast cancer. Breast 2015; 24 (Suppl 2), S36-S40.
- Rida P, Ogden A, Ellis I O, et al. First international TNBC meeting report. Breast Cancer Res Treat 2018; 169:407-12.
- Bianchini G, Balko J M, Mayer I A, Sanders M E, Gianni L. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13:674-690.
- Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and Nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018; 379:2108-2121.